4.3 Противопоказания

• Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
• Венозно тромбоемболично нарушение, минало или настоящо (например дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия).
• Артериална тромбоемболия, сърдечно-съдово заболяване, минало или настоящо (например инфаркт на миокарда, мозъчно-съдов инцидент, исхемична болест на сърцето).
• Известни тромбоемболични нарушения (напр. дефицит на протеин C, протеин S или антитромбин или активирана устойчивост на протеин С (APC), включително Фактор V на Leiden (вижте точка 4.4)).
• Известна остеопороза.
• Главоболия с фокални неврологични симптоми или мигренозно главоболие с аура (вижте точка 4.4).
• Известни или подозирани злокачествени заболявания, повлияни от полови стероиди (напр. на половите органи или гърдите).
• Наличие или анамнеза за чернодробни тумори (доброкачествени или злокачествени) (вижте точка 4.4).
• Наличие или анамнеза за тежко чернодробно заболяване, в случай че стойностите на чернодробната функция не са се нормализирали.
• Бременност или подозирана бременност и кърмене (вижте точка 4.6).
• Генитално кървене с неизвестна етиология.
• Едновременна употреба на хормонални контрацептиви.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Ryeqo трябва да се предписва само след внимателна диагноза.

Медицински преглед/консултация

Преди започване или възстановяване на приема на Ryeqo трябва да се снеме пълна медицинска анамнеза (включително фамилна обремененост). Трябва да се измери кръвното налягане и да се направи физикален преглед съгласно противопоказанията (вижте точка 4.3) и предупрежденията при употреба (вижте точка 4.4). По време на лечение трябва да се правят периодични прегледи в съответствие със стандартната клинична практика.

Преди започване на приема трябва да бъде спряна хормоналната контрацепция (вижте точка 4.3). Нехормоналните методи за контрацепция трябва да се използват в продължение на поне 1 месец след започване на лечението. Преди приложение или възстановяване на приема на Ryeqo трябва да бъде изключена евентуална бременност.

Риск от тромбоемболични нарушения

Употребата на лекарствени продукти, съдържащи естроген и прогестаген, увеличава риска от артериална или венозна тромбоемболия (ATE или ВТЕ) в сравнение с липсата на употреба.

Рискът от ATE/VTE при Ryeqo не е установен. Ryeqo съдържа дози естроген и прогестоген, по-ниски от дозите, използвани в комбинираните хормонални контрацептиви, добавени в комбинация с relugolix, рецепторен антагонист на GnRH, който потиска производството на естроген и прогестерон в яйчниците. Нивата на естрадиол при Ryeqo са в диапазона, наблюдаван в ранната фоликуларна фаза на менструалния цикъл (вж. точка 5.1).

Ако възникне ATE/VTE, лечението трябва да се преустанови незабавно. Ryeqo е противопоказан при жени с минали или настоящи венозни или артериални тромбоемболични заболявания (вж. точка 4.3)

Рискови фактори за венозен тромбоемболизъм (ВТЕ)

Рискът от венозни тромбоемболични усложнения при жени, използващи продукт с естроген и прогестоген, може да се увеличи значително при жени с допълнителни рискови фактори, особено ако има множество рискови фактори (вижте таблица 1 по-долу).

Таблица 1.Рискови фактори за ВТЕ

Повишеният риск от тромбоемболия по време на бременност и особено на 6-седмичния период на пуерпериума трябва да се има предвид (за информация относно „Бременност и кърмене” вж. точка 4.6)

Симптоми на ВТЕ (дълбока венозна тромбоза и белодробен емболизъм)

В случай на симптоми, жените трябва да бъдат посъветвани да потърсят спешна медицинска помощ и да информират лекаря, че приемат Ryeqo.

Симптомите на дълбока венозна тромбоза (ДВТ) могат да включват:

• − едностранно подуване на крака и/или стъпалото или по протежение на вена на крака;
• − болка или чувствителност в крака, която може да се усети само при изправяне или ходене;
• − повишена топлина в засегнатия крак; зачервена или обезцветена кожа на крака.

Симптомите на белодробна емболия (БE) могат да включват:

• − внезапна поява на необясним задух или учестено дишане;
• − внезапна кашлица, която може да бъде свързана с хемоптиза;
• − остра болка в гърдите;
• − силно световъртеж или световъртеж;
• − ускорен или неравномерен сърдечен ритъм.

Някои от тези симптоми (напр. „задух“, „кашлица“) са неспецифични и могат да бъдат тълкувани погрешно като по-чести или по-малко тежки събития (например инфекции на дихателните пътища).

Рискови фактори за артериална тромбоемболия (АТЕ)

При епидемиологични проучвания е установена връзка между употребата на продукти с естроген/прогестаген и увеличен риск от артериална тромбоемболия (инфаркт на миокарда) или от мозъчно-съдов инцидент (напр. преходна исхемична атака, инсулт). Артериалните тромбоемболични събития могат да бъдат фатални.

Рискът от артериални тромбоемболични усложнения при жени, използващи продукти с естроген и прогестоген, може да се увеличи значително при жени с допълнителни рискови фактори, особено ако има множество рискови фактори (вижте таблица 2 по-долу).

Таблица 2. Рискови фактори за ATE

Симптоми на АТЕ

В случай на симптоми жените трябва да бъдат посъветвани да потърсят спешна медицинска помощ и да информират медицинския специалист, че приемат Ryeqo.

Симптомите на мозъчно-съдов инцидент могат да включват:

• внезапно изтръпване или слабост на лицето, ръцете или краката, особено от едната страна на тялото;
• внезапно затруднение при ходене, замаяност, загуба на равновесие или координация;
• внезапна обърканост, затруднен говор или затруднено разбиране;
• внезапно затруднено виждане с едното или и с двете очи;
• внезапно, тежко или продължително главоболие без известна причина;
• загуба на съзнание или припадък със или без гърч.

Преходните симптоми предполагат, че събитието е преходна исхемична атака (ПИА).

Симптомите на инфаркт на миокарда (ИМ) могат да включват:

• болка, дискомфорт, напрежение, тежест, усещане за стягане или тежест в гърдите, ръката или под гръдната кост;
• дискомфорт, разпространяващ се към гърба, челюстта, гърлото, ръката, стомаха;
• усещане за ситост, наличие на лошо храносмилане или задавяне;
• изпотяване, гадене, повръщане или замаяност;
• прекомерна слабост, безпокойство или задух;
• ускорен или неправилен сърдечен ритъм.

Риск от костна загуба

При някои жени, лекувани с Ryeqo, е докладвана костна загуба от >3 – 8%.

Поради това се препоръчва DXA сканиране след първите 52 седмици от лечението, за да се потвърди, че пациентът няма нежелана степен на загуба на КМП, която надвишава ползата от лечението с Ryeqo.

Преди започване на лечението трябва да се обмислят ползите и рисковете от Ryeqo при пациенти с анамнеза за фрактури при лека травма или други рискови фактори за остеопороза или загуба на костна маса, включително тези, които приемат лекарства, които могат да повлияят на КМП. Препоръчва се да се извърши DXA сканиране преди започване на лечение с Ryeqo при тези пациенти. Ryeqo не трябва да се започва, ако рискът, свързан със загуба на КМП, надвишава потенциалната полза от лечението.

Тумори на черния дроб или чернодробни заболявания

Ryeqo е противопоказан при жени с тумори на черния дроб, доброкачествени или злокачествени; или чернодробно заболяване, ако стойностите на чернодробната функция не са се нормализирали (вижте точка 4.3). Лечението трябва да се прекрати, ако се развие жълтеница.

В клинични проучвания асимптоматични преходни повишения на серумната аланин аминотрансфераза (ALАT) поне 3 пъти над горната граница на референтния диапазон се наблюдават при < 1% от участниците, лекувани с Ryeqo. Остри отклонения в чернодробните тестове може да наложи прекратяване на употребата на Ryeqo, докато чернодробните тестове се върнат към нормалното.

Бъбречно увреждане

Излагането на релуголикс се повишава при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане (вижте точка 5.2), въпреки че не се изисква промяна на дозата (вижте точка 4.2). Количеството релуголикс, отстранено чрез хемодиализа, е неизвестно.

Промяна в менструалното кървене

Пациентите трябва да бъдат информирани, че лечението с Ryeqo обикновено води до намаляване на обилното менструално кървене или аменорея през първите 2 месеца от лечението.

Жените, получаващи Ryeqo, е вероятно да имат аменорея (51,6%) или циклично кървене (15,4%), като останалите (31,9%) имат нерегулярно кървене при оценката на 24-та седмица. Освен това при оценката на седмица 52, 70,6% от жените, получаващи Ryeqo, е вероятно да имат аменорея.

В случай на продължително обилно кървене, пациентите трябва да уведомят своя лекар.

Контрацептивни свойства на Ryeqo

Ryeqo осигурява адекватна контрацепция, когато се използва в продължение на поне 1 месец (вижте точка 4.2). Все пак жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани, че овулацията ще се възстанови бързо след прекратяване на лечението. Следователно алтернативната контрацепция трябва да започне веднага след прекратяване на лечението.

Намалена способност за разпознаване на бременност

Жените, които приемат Ryeqo, често изпитват аменорея или намаляване на количеството, интензивността или продължителността на менструалното кървене.

Тази промяна в менструалното кървене може да намали възможността за своевременно разпознаване на настъпила бременност. Направете тест за бременност, ако има съмнение за бременност, и прекратете лечението, ако бременността се потвърди.

Пролапс или експулсиране на миома на матката

Субмукозните маточни миоми са чести (15% до 20% от жените с миома на матката) и някои могат да пролабират през шийката на матката или да бъдат изхвърлени, понякога с преходно влошаване на маточното кървене. Жените, за които се знае или се подозира, че имат субмукозни маточни миоми, трябва да бъдат посъветвани относно възможността от пролапс или експулсия на маточната миома при лечение с Ryeqo и трябва да се свържат с лекаря си, ако тежкото кървене се появи отново след подобряване на симптомите на кървене по време на лечение с Ryeqo.

Депресия

Внимателно наблюдавайте жени с анамнеза за депресия и прекратете Ryeqo, ако депресията се повтори в сериозна степен. Данните са ограничени за връзката на Ryeqo или други продукти, съдържащи естрадиол и прогестини, с начало на депресия или обостряне на съществуваща депресия. Жените трябва да бъдат посъветвани да се свържат със своя лекар в случай на промени в настроението и депресивни симптоми, включително скоро след започване на лечението.

Хипертония

Въпреки че се съобщава за малки повишения на кръвното налягане при жени, приемащи Ryeqo, клинично значимите повишения са рядкост. Въпреки това, ако по време на употребата на Ryeqo се развие продължителна клинично значима хипертония, тя трябва да се лекува и да се оцени ползата от продължаване на лечението. Ако лечението с Ryeqo бъде прекратено, употребата може да бъде възобновена, ако нормотензивните стойности могат да бъдат постигнати с антихипертензивно лечение.

Болест на жлъчния мехур

Има съобщения, че състояния като заболявания на жлъчния мехур, холелитиаза и холецистит се появяват или влошават при употреба на естроген и прогестоген, включително Ryeqo, но доказателствата за връзка с Ryeqo са неубедителни.

Лабораторни тестове

Употребата на естрогени и прогестагени може да повлияе резултатите от някои лабораторни тестове, включително биохимичните параметри, отразяващи функцията на черния дроб, щитовидната жлеза, надбъбречните жлези и бъбреците, плазмените нива на (транспортните) протеини, напр. кортикостероид-свързания глобулин и липиди или липопротеиновите фракции, параметрите на въглехидратния метаболизъм и параметрите на коагулация и фибринолиза. Като цяло промените остават в рамките на нормалните лабораторни граници.

Лактоза

Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, обща лактазна недостатъчност или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Препоръките относно взаимодействията с Ryeqo се основават на оценка на взаимодействията за индивидуалните компоненти.

Потенциал други лекарствени продукти да повлияят на компонентите на Ryeqo

Relugolix

Перорални инхибитори на P-гликопротеин (P-gp):

Не се препоръчва едновременна употреба на Ryeqo с перорални инхибитори на P-gp. Релуголикс е субстрат на P‑gp (вижте точка 5.2) и в проучване на взаимодействието с еритромицин, инхибитор на P‑gp и умерен цитохром P450 (CYP) 3A4, областта под кривата (AUC) и максималната концентрация (Cmax) на релуголикс се увеличават 6,2 пъти. Едновременната употреба на инхибитори на P‑gp може да увеличи излагането на релуголикс, включително определени антиинфекциозни лекарствени продукти (напр. еритромицин, кларитромицин, гентамицин, тетрациклин), антигъбични лекарствени продукти (кетоконазол, итраконазол), антихипертонични лекарствени продукти (напр. карведилол, верапамил), антиаритмични лекарствени продукти (напр. амиодарон, дронедарон, пропафенон, хинидин), антиангинални лекарствени продукти (напр. ранолазин), циклоспорин, протеазни инхибитори на човешки имунодефицитен вирус (ХИВ) или вирус на хепатит C (HCV) (напр. ритонавир, телапревир). Ако едновременната употреба с перорални инхибитори на P‑gp веднъж или два пъти дневно е неизбежна (напр. азитромицин), вземете първо Ryeqo и отделни дози с инхибитора на P‑gp на поне 6 часа и наблюдавайте пациентите по-често за нежелани реакции.

Силни индуктори на цитохром P450 3A4 (CYP3A4) и/или P-gp:

Едновременното приложение на Ryeqo със силни индуктори на CYP3A4 и/или P-gp не се препоръчва. В клинично проучване за взаимодействие с рифампицин, силен индуктор на CYP3A4 и P-gp, Cmax и AUC и на релуголикс са намалени съответно с 23% и 55%. Лекарствени продукти, които причиняват силна индукция на CYP3A4 и/или P-gp, като антиконвулсанти (напр. карбамазепин, топирамат, фенитоин, фенобарбитал, примидон, окскарбазепин, фелбамат), антиинфекциозни лекарствени продукти (напр. рифампицин, рифабутин, гризеофулвин); жълт кантарион (Hypericum perforatum); бозентан и протеазни инхибитори на HIV или HCV (напр. ритонавир, боцепревир, телапревир) и ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (напр. ефавиренц), може да намалят плазмените концентрации на релуголикс и да доведат до намаляване на терапевтичните ефекти.

Инхибитори на CYP3A4

Едновременната употреба на релуголикс със силни инхибитори на CYP3A4, лишени от инхибиране на P-gp (вориконазол), не увеличава експозицията на релуголикс по клинично значим начин. Освен това в клинично проучване на взаимодействието, едновременното приложение с аторвастатин, слаб ензимен инхибитор на CYP3A4, не променя експозицията на релуголикс по клинично значим начин.

Естрадиол и норетистерон ацетат

Инхибитори на CYP3A4:

Лекарствени продукти, които инхибират активността на лекарствено метаболизиращите ензими в черния дроб, напр. кетоконазол, може да повишат циркулиращите концентрации на компонентите на естроген и норетистерон в Ryeqo.

Ензимни индуктори на CYP:

Метаболизмът на естрогените и прогестагените може да се увеличи при едновременна употреба на вещества, за които е известно, че индуцират лекарствено метаболизиращите ензими, по-специално ензими на цитохром Р450, като антиконвулсанти (напр. фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и антиинфекциозни средства (напр. рифампицин, рифабутин, невирапин, ефавиренц).
Ритонавир, телапревир и нелфинавир, макар и известни като силни инхибитори, също са индуктори и могат да намалят експозицията на естрогени и прогестагени.
Билковите препарати, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum), могат да индуцират метаболизма на естрогените и прогестагените. От клинична гледна точка повишаването на метаболизма на естрогена може да доведе до намалена ефективност по отношение на защитата от костна загуба. Затова не се препоръчва продължителна едновременна употреба на индуктори на чернодробни ензими с Ryeqo.

Потенциал компонентите на Ryeqo да повлияят на други лекарствени продукти

Релуголикс:

Релуголикс е слаб индуктор на CYP3A4. След едновременно приложение с дневни дози от 40 mg релуголикс, AUC и Cmax на мидазолам, чувствителен субстрат на CYP3A4, намаляват съответно с 18% и 26%. Въпреки това въз основа на клиничното проучване с мидазолам не се очакват клинично значими ефекти на релуголикс върху други субстрати на CYP3A4.

Релуголикс е инхибитор на протеин на резистентност на рак на гърдата (BCRP) in vitro, поради което е проведено проучване на взаимодействието с розувастатин, субстрат на BCRP и транспортиращ органичени анионен полипептид 1B1 (OATP1B1). След едновременно приложение с дневни дози от 40 mg релуголикс, AUC и Cmax на розувастатин намаляват съответно с 13% и 23%. Ефектите не се считат за клинично значими и поради това не се препоръчват промени на дозата на розувастатин при едновременна употреба. Клиничните ефекти на Ryeqo върху други субстрати на BCRP не са оценени и значимостта за други субстрати на BCRP е неизвестна.

Релуголикс може да предизвика насищане на чревното P-gp при доза от 40 mg, тъй като при реголикс се проявява повече от фармакокинетиката, пропорционална на дозата, в дозовия диапазон от 10 – 120 mg, което може да доведе до увеличаване на абсорбцията на
едновременно прилагани лекарства, които са чувствителни субстрати на P-gp. Не са проведени проучвания за клинично взаимодействие със субстрати на P-gp, като например дабигатран етексилат или фексофенадин. Следователно едновременното приложение на чувствителни субстрати на P-gp не се препоръчва.

Естрадиол и норетистерон ацетат:

Лекарствените продукти с естроген и прогестаген могат да повлияят на метаболизма на определени други активни вещества. Съответно, плазмените концентрации могат или да се повишат (напр. циклоспорин), или да намалеят (напр. ламотригин) по време на употребата на Ryeqo. Може да е необходима промяна на дозата на тези лекарствени продукти.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал

Ryeqo инхибира овулацията при жени, които приемат препоръчителната доза, и осигурява адекватна контрацепция. Препоръчва се употребата на нехормонален контрацептивен метод за период от 1 месец след започване на лечението и в продължение на 7 дни след 2 или повече пропуснати последователни дози. Едновременната употреба на хормонални контрацептиви е противопоказана (вижте точка 4.3)

Жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани, че овулацията ще се възстанови бързо след прекратяване на приема на Ryeqo. Следователно с пациента трябва да се обсъдят подходящи методи на контрацепция преди прекратяване на лечението и незабавно след прекратяване на лечението трябва да започне прилагане на алтернативни начини за контрацепция (вижте точка 4.4).

Бременност

Има ограничени данни от употребата на релуголикс при бременни жени. Проучвания при животни показват, че излагането на релуголикс в началото на бременността може да увеличи риска от ранна загуба на бременност (вижте точка 5.3). Въз основа на фармакологичните ефекти не може да се изключи неблагоприятен ефект върху бременността.

Ryeqo е противопоказан по време на бременност (вижте точка 4.3). Преустановете лечението, ако настъпи бременност.

Изглежда, че има малък или никакъв повишен риск от вредни ефекти при деца, родени от жени, които са използвали неволно естрогени и прогестагени като перорален контрацептив по време на ранна бременност. При повторно започване на приема на Ryeqo трябва да се има предвид повишеният риск от ВТЕ в периода след раждането (вижте точка 4.4).

Кърмене

Резултатите от неклинични проучвания показват, че релуголикс се екскретира в млякото на кърмещи плъхове (вижте точка 5.3). Няма налични данни относно наличието на релуголикс или неговите метаболити в човешката кърма или ефекта му върху кърмачета. Откриваеми количества естроген и прогестагени са идентифицирани в майчиното мляко на жени, получаващи естроген плюс прогестагенна терапия. Не може да се изключи ефект върху кърменето на новородени/кърмачета.

Кърменето е противопоказано по време на употребата на Ryeqo (вижте точка 4.3) и в продължение на 2 седмици след прекратяване на приема на Ryeqo.

Фертилитет

Ryeqo инхибира овулацията и често причинява аменорея. Овулацията и менструалното кървене ще се възстановят бързо след прекратяване на лечението (вижте точка 5.1).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Ryeqo не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Най-често срещаните нежелани лекарствени реакции са горещи вълни (8,3%) и маточно кръвотечение (4,7%).

Таблица на нежеланите лекарствени реакции

Нежеланите лекарствени реакции, изброени в Таблица 3, са класифицирани според честотата и системно-органния клас. В рамките на всяка група по честота нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред на сериозността. Честотите се определят като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000 ), много редки (< 1/10 000) и неизвестни (не могат да бъдат оценени от наличните данни).

Таблица 3. Нежелани лекарствени реакции

* включва менорагия и метрорагия

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Единични дози релуголикс до 360 mg (9 пъти препоръчителната клинична доза от 40 mg) са прилагани при здрави мъже и жени и като цяло се понасят добре.

Предозиране с до 2 пъти препоръчителната доза е съобщено по време на клиничното разработване на релуголикс в комбинация с естрадиол и норетистерон ацетат без съобщения за нежелани лекарствени реакции.
При предозиране се препоръчва поддържаща терапия. Количеството релуголикс, естрадиол или норетистерон, отстранено чрез хемодиализа, е неизвестно.

Не са докладвани сериозни вредни ефекти след поглъщане на големи дози естроген-съдържащи лекарствени продукти от малки деца. Предозирането с естрадиол и норетистерон ацетат може да причини гадене и повръщане, а при жени може да доведе до спиране на кръвотечението.